Desde hace unos cinco o diez años, la inmunología está viviendo una revolución. Se está estudiando y comprendiendo el papel crítico que juega el metabolismo de las células inmunes a la hora de generar una respuesta inmunitaria u otra. A este nuevo campo de estudio se le conoce como inmunometabolismo.
Inmunometabolismo: la revolución ya está aquí
Seguro que más de una vez has oído o leído alguna noticia sobre el incremento de las patologías asociadas a una mala función del sistema inmunitario. Desde alergias y enfermedades autoinmunes, hasta determinados tipos de cáncer. Seguramente también sabrás que, en buena medida, este incremento es el peaje que pagamos por comer como comemos, por vivir como vivimos. La buena noticia es que se están comenzando a descubrir los mecanismos fisiológicos por los que nuestra forma de vida modifica, para bien o para mal, la función del sistema inmune. Y esta comprensión puede llevarnos no solo a prevenir enfermedades. También a desarrollar nuevas herramientas terapéuticas para su tratamiento.
Así es. Desde hace unos cinco o diez años, la inmunología está viviendo una revolución. Se está estudiando y comprendiendo el papel crítico que juega el metabolismo de las células inmunes a la hora de generar una respuesta inmunitaria u otra.
A este nuevo campo de estudio se le conoce como inmunometabolismo. Y, gracias a él, estamos en el camino de trascender el enfoque clásico, basado en la inmunosupresión (que inhibe toda respuesta, tanto la que genera la patología como el resto de las vías de inmunorregulación). Para tener en cuenta, y aprovechar, la altísima especificidad del sistema inmune.
Inmunometabolismo: del sprint al maratón
Para entender en qué consiste el inmunometabolismo vamos a recordar cómo funciona nuestro cuerpo a la hora de conseguir energía.
- De todos los sustratos energéticos, la grasa es el que produce más moléculas de energía.
- El segundo sustrato en producción de energía es la glucosa quemada en presencia de oxígeno.
- La tercera forma de obtener energía es la glucosa sin oxígeno. Es el sustrato que menos energía produce.
Ahora bien, la producción energética va de la eficiencia cualitativa a la eficiencia cuantitativa. Es el camino al revés, lo que quiere decir que la manera más rápida de producir energía es la glucosa sin oxígeno, seguida por la glucosa con oxígeno y, a continuación, por la grasa.
Lo veremos con más claridad en la pista de atletismo:
- Si quiero hacer un sprint, como necesito energía muy rápido, tiro de glucosa sin oxígeno, aun a costa de producir un residuo, el ácido láctico.
- Si a lo que me enfrento es a una carrera de cinco kilómetros, me vendrá mejor quemar glucosa con oxígeno
- Pero si mi objetivo es un maratón, en cambio, lo que necesito es producir energía durante más tiempo. Por eso recurriré a la grasa.
Pues bien, esto, que lo tenemos claro cuando hacemos deporte, también lo podemos extrapolar a la respuesta inmunitaria.
- Si estoy amenazado por un patógeno, me tendré que activar con toda rapidez. Da igual que genere residuos, da igual el coste que pague. Me están atacando y necesito una respuesta rápida, intensa y brusca. Es un sprint y, por tanto, recurriré a la glucosa.
- Pero si, en cambio, me tengo que recuperar, regenerarme, hacer el resto de las funciones cotidianas del sistema inmune… No necesito esa rápida activación. Necesito una energía que se sostenga en el tiempo. Es una carrera de fondo. Por eso, nuestras células inmunes recurrirán a la grasa para obtener energía.
La importancia de la flexibilidad metabólica
Lo interesante es que, cuando exista la necesidad, se activarán los genes de captación de glucosa para atacar al patógeno. En cambio, cuando no tengamos esta amenaza, las células inmunitarias estarán quemando grasa y se situarán, sin hiperactivarse, en un estado de inmunorregulación.
Para tener una respuesta inmunitaria adecuada, debemos estar entrenados en ser capaces, según sean las circunstancias, de utilizar la grasa o la glucosa como metabolismo principal. A esta capacidad de emplear una u otra fuente de energía se le conoce como flexibilidad metabólica.
Profundicemos en cómo el metabolismo de las células inmunes marca las distintas respuestas inmunitarias. Para ello, demos un repaso al funcionamiento tanto del sistema inmune innato como del sistema inmune adaptativo.
Los macrófagos y el sistema inmune innato
Cuando los patógenos logran traspasar nuestras primeras barreras corporales -desde la piel al aparato digestivo y sus humores-, entra en función nuestro sistema inmune innato. Su objetivo es neutralizar a estos patógenos. Puede hacerlo fagocitándolos mediante la activación de los neutrófilos. O también reforzando barreras mediante otras células, como los eosinófilos.
Pero, en el campo del inmunometabolismo, las células que están generando un mayor interés y expectación son los macrófagos. De su estudio se ha visto que se trata de células inmunorreguladoras que dependen de su actividad metabólica para generar una respuesta u otra. Bien, una potenciación de la inflamación, o bien una modulación de ésta. Así, cuando ante una amenaza necesitemos una respuesta aguda, intensa, propia de la fagocitosis, se generarán macrófagos del tipo M1. Para ser exitosos, en ese sprint recurrirán a la glucosa y serán inflamatorios. Si, en cambio, lo que precisamos es una respuesta de inmunorregulación, o de reparación de la barrera, será una carrera de fondo en la que los macrófagos se expresarán como M2, quemarán grasa y serán antiinflamatorios.
Cuál es la clave en ambos casos:
La clave, en cualquiera de los dos casos, es facilitar un contexto metabólico adecuado. De este modo haremos que las células del sistema inmune puedan, según lo necesiten, quemar grasa (betaoxidarse) o quemar glucosa. Y así, favorezco una respuesta inmunitaria óptima y específica.
Hay muchos ejemplos en los que ya se ha estudiado el papel que juegan estos macrófagos tipo 2.
Tejido adiposo:
Ya sabemos que los adipocitos tienen una enorme capacidad para generar citoquinas. Pues bien, si basamos nuestra alimentación en productos comestibles en vez de en alimentos o si comemos más de lo que necesitamos y aumentamos el número y el tamaño de los adipocitos, éstos van a generar un contexto abundante en citoquinas proinflamatorias. ¿Cuál es el problema? Que el macrófago, que debería estarse expresando como M2 y controlando la inflamación, en este contexto cambia su función. Empieza a generar una actividad metabólica glucolítica, expresándose como M1. Con ello amplifica la respuesta inmunitaria y genera un nivel de citoquinas cada vez mayor. Esto puede llegar a generar una movilización inmunitaria. En esta movilización ya puede aparecer una inflamación de bajo grado que, en muchos casos, nos puede conducir a la resistencia a la insulina y al síndrome metabólico.
Ciclo menstrual:
La presencia de macrófagos M2 también tienen mucho que ver con un ciclo menstrual saludable. Ya que son necesarios para una óptima vascularización del cuerpo lúteo y para que se puedan producir unos niveles adecuados de progesterona. Pensemos que los estrógenos no solo son inmunorreguladores. También tienen la capacidad de inhibir el apetito y de generar una apetencia menor por alimentos altamente palatables. Esto nos ayudará a espaciar más las comidas. Pues bien, los estrógenos buscan generar un contexto en el que vayamos más hacia la betaoxidación y que facilite la expresión de los M2.
Hígado graso no alcohólico:
Esta enfermedad se suele desarrollar en un contexto inmunitario asociado a una lipotoxicidad extrema, producida por un consumo muy alto de carbohidratos que daña a las células de Kupffer (los macrófados del hígado). Pero, si generamos otro tipo de contexto (mediante flexibilidad metabólica y el espaciado de comidas), estas células se expresarán como M2. También recuperarán su capacidad de betaoxidar y esto será clave para tratar o prevenir el desarrollo del hígado graso.
En el sistema inmune innato, ante una crisis los macrófagos se expresan como M1, utilizan glucosa y son inflamatorios, mientras que, si tienen que inmunorregular o reparar barreras, queman grasa, se expresan como M2 y son antiinflamatorios
Sistema inmune adaptativo: un “cáncer” controlado
Cuando el sistema inmune innato no es capaz de hacer frente a la invasión, entra en acción el sistema inmune adaptativo. Tras el reconocimiento de un antígeno, las células propias de este sistema -células T- van a activarse y a iniciar una fase de proliferación que se caracteriza por un cambio metabólico similar al efecto Warburg descrito para células tumorales.
En esta especie de ‘cáncer controlado’, las células queman glucosa de manera aeróbica, porque de esta manera no solo obtienen energía rápidamente, sino también un beneficio añadido: la misma maquinaria que se emplea para quemar glucosa con oxígeno también se utiliza para fabricar células. Debemos tener en cuenta que, en su proliferación y división, las células del sistema inmune adaptativo necesitan ladrillos, que sirven tanto para quemar energía como para construir nuevas células. Es una respuesta tremendamente efectiva.
Una reprogramación metabólica
Se trata, pues, de una reprogramación metabólica que debe suponer una ventaja para todas las células que proliferan rápidamente, como las células cancerosas o las del sistema inmune. Eso sí, a diferencia de lo que sucede en el cáncer, en este caso se trata de una actividad proliferativa controlada, de una actividad limitada en el tiempo.
Hoy sabemos que cada respuesta específica inmunitaria requiere de una actividad metabólica diferenciada. El estudio, en los últimos años, de la posibilidad de modular el metabolismo de los linfocitos T para conseguir manipular la diferenciación T y su destino funcional está ofreciendo avances en la regulación metabólica de la respuesta inmune y es una prometedora ventana terapéutica frente a determinadas enfermedades autoinmunes. De hecho, ya hay ejemplos de traslación a la clínica, con novedosos fármacos contra el lupus, la artritis reumatoide o el asma.
Conclusiones:
- Debemos favorecer la flexibilidad metabólica, es decir, la capacidad de pasar de utilizar como recurso energético la grasa a emplear la glucosa, y viceversa, dependiendo de la respuesta inmunitaria que necesitamos en cada momento
- Si nuestro objetivo es inmunorregular, debemos facilitar un contexto metabólico que permita que el organismo utilice la grasa como combustible
- Si queremos estimular una respuesta rápida ante un patógeno, el contexto que necesitaremos será rico en glucosa
- El hecho de que comamos cinco veces al día y recibamos tanta cantidad de glucosa limita nuestra capacidad a la hora de cambiar de un recurso a otro para generar energía, y que generemos un contexto metabólico más favorable a la inflamación que a la inmunorregulación.
Autor: Néstor Sánchez
Co-director y docente del Postgrado Experto Universitario en Psiconeuroinmunología Clínica de Regenera por la Efhre International University
Máster en Psiconeuroinmunología Clínica
Máster en Biología Humana
