Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) están entre los fármacos más utilizados en el mundo por sus efectos analgésicos, antiinflamatorios y antipiréticos. También son famosos por presentar infinidad de efectos secundarios en el tracto digestivo que pueden llegar a ser muy graves. Entre el 60% y el 70% de las personas que consumen AINEs a largo plazo desarrollan daño a la mucosa intestinal. Incluyendo un aumento de la permeabilidad intestinal, inflamación intestinal, erosiones y pérdida de proteínas. Pero también complicaciones más graves como anemia, perforaciones, obstrucción y diverticulitis. Se estima que alrededor de un tercio de todas las complicaciones asociadas con el uso de AINEs está representada por lesiones graves del intestino delgado.
El hígado es uno de los principales objetivos de la toxemia resultante de la alteración de la permeabilidad intestinal, lo que puede producirle un proceso de inflamación.
La permeabilidad intestinal constituye una entrada de las sustancias luminales incluyendo toxinas, microorganismos y sus componentes pueden acceder a la circulación portal causando toxemia con efectos patológicos también a largo plazo. A este respecto, existen pruebas sólidas que confirman que el hígado es uno de los principales objetivos de la toxemia resultante de la alteración de la permeabilidad intestinal. Como consecuencia de ello, puede producirse en el hígado un proceso de inflamación, así como una alteración en los procesos metabólicos. Esto contribuye a la patogénesis de la Enfermedad Hepática Grasa No Alcohólica (Non Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD) y a sus diversas manifestaciones.
El objetivo farmacológico de los AINEs es la inhibición de una enzima llamada Ciclooxigenasa -comúnmente conocida como COX- y la consiguiente inhibición de las prostaglandinas (PGE). Las PGE están implicadas en un número significativo de funciones críticas en el intestino. COX tiene dos isoformas.
COX-1
El COX-1 se expresa constitutivamente en muchos tejidos. En el intestino cataliza la formación de muchas PGE citoprotectoras implicadas en la síntesis de moco, bicarbonato, la renovación de las células epiteliales y la resolución de los procesos inflamatorios.
COX-2
COX-2 es una forma inducible implicada en la resolución de procesos inflamatorios. Es responsable de la producción de una variedad de PGE que pueden causar o proteger contra procesos inflamatorios.
El concepto de que la inhibición de ambas isoformas causa enteropatía se ve reforzada por varios estudios. Los mecanismos que subyacen a la enteropatía de los AINEs están representados principalmente por la teoría “Multi-hit concept” o teoría del “Multi-golpe” que engloba principalmente 2 golpes o “hits”.
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) dañan las fábricas de energía -mitocondrias- de las células intestinales o enterocitos
Primer golpe (First Hit)
Permeabilidad y daño mitocondrial. Los AINEs pueden inducir la permeabilización mitocondrial seguida por la liberación de factores apoptóticos y aumentando el estrés oxidativo. Dicho de otra manera: dañan las fábricas de energía (mitocondrias) de las células intestinales o enterocitos.
Interacción y destrucción de las membranas. Causan daño directo en la superficie epitelial aumentando la permeabilidad con la pérdida de la función de las uniones Tight que mantienen la integridad de la barrera.
Segundo golpe (Second Hit)
Consiste en el sistema inmune innato y la respuesta inflamatoria. La respuesta innata es desencadenada por bacterias y mediadores proinflamatorios provenientes de bacterias que invaden la capa mucosa sobre el epitelio.
TLR-LPS. Los receptores TLR (Toll-Like Receptor) captan parte la estructura de las bacterias, LPS (Lipopolisacáridos) y activan una casacada inflamatoria mediada por NFKB (Nuclear Factor Kappa B), un factor que induce la producción de citoquinas proinflamatorias como TNFα e Il-1β.
Neutrófilos. La enteropatía por AINEs se caracteriza por una concentración masiva de neutrófilos en las áreas ulceradas, lo que agrava el daño a través de la producción de radicales libres.
Metabolismo de los ácidos biliares. El papel crítico de la bilis en la patogénesis de la enteropatía con AINEs es evidente. Es así gracias a estudios que muestran que la ligadura del conducto biliar impedía el daño intestinal inducido por AINEs en ratas. De acuerdo con algunos modelos animales, los AINEs, especialmente la indometacina, se excretan rápidamente a través de la bilis y luego entran en la circulación enterohepática a través del intestino delgado, lo que resulta en una alta concentración de los fármacos en el hígado y la bilis.
El tratamiento con AINEs puede provocar un crecimiento excesivo de bacterias Gram-negativas y anaerobias en el intestino delgado
Papel de la Microbiota
Se ha demostrado que el tratamiento con AINEs puede interrumpir la homeostasis de la flora intestinal. Y se ha asociado con un crecimiento excesivo de bacterias Gram-negativas y anaerobias en el intestino delgado, que secretan LPS, que son capaces de exacerbar la lesión intestinal inducida por AINEs. Parece que las bacterias podrían penetrar fácilmente en la mucosa cuando la permeabilidad de la mucosa es aumentada por los AINEs.
Recientemente se ha puesto de manifiesto el papel de otros medicamentos que se co-administran con los AINEs, los inhibidores de la bomba de protones (omeprazol) en la determinación de una alteración significativa de la composición microbiana intestinal y exacerbando la enteropatía de los AINEs.
Barrera intestinal y enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD)
A través de la alteración de la barrera intestinal, como ocurre en la enteropatía por AINEs, puede producirse una translocación de bacterias y sustancias tóxicas de origen intestinal. Al entrar en la circulación portal, pueden llegar al hígado y pueden dar lugar a un gran número de alteraciones patológicas. Estas pueden ser esteatosis, esteatohepatitis y fibrosis hepática. Se puede suponer que esta condición promueve el desarrollo de NALFD en pacientes con factores de predisposición como la obesidad y el síndrome metabólico. Aunque el NAFLD es una enfermedad multifactorial, en los últimos años se ha dado cada vez más importancia al papel de la microbiota. Esta parece crucial para determinar su desarrollo, a partir de la acumulación de grasa en el hígado hasta el desencadenamiento de inflamación hepática.
Por esta razón, sería razonable que los pacientes con una susceptibilidad particular al estrés oxidativo eviten agentes como el alcohol y los AINEs que aumentan el intestino permeabilidad. También deben hacerlo los que padecen síndrome metabólico (obesidad, diabetes, resistencia a la insulina) y el metabolismo alterado de los ácidos grasos.
Conclusión
La tercera causa de muerte en el mundo son los efectos secundarios de los medicamentos. Mueren aproximadamente 15.000 personas al mes en el mundo por los medicamentos. Así, sería lógico pensar que deberíamos huir de los medicamentos para resolver los problemas de salud. Ahora bien, los fármacos nos han aportado y nos siguen aportando algunos beneficios.
Por tanto, el uso puntual de un medicamento como un AINE seguramente no altere nuestra fisiología y nos ayude esporádicamente a resolver algún proceso. Pero deberíamos basarnos en los siguientes puntos.
- En la medicina preventiva
- Conocer cómo funciona nuestro organismo para no requerir medicamentos
- Cómo alimentarnos de una forma saludable
- Entender que el estrés de larga duración nos enferma
- Realizar ejercicio físico no es una opción sino una necesidad del ser humano
- Tomar el sol y aportar Vitamina D es una necesidad básica
En la conclusión del estudio que he resumido se hablan de las bondades de los AINEs en la prevención de algunas enfermedades. Y que se deberían buscar y realizar estudios para mitigar los efectos de estos medicamentos en el NAFLD. Y me pregunto ¿No es más fácil entender cómo funciona la inflamación, qué factores inducen a la inflamación y cómo es su fisiología, para así no tener que tomar AINEs? Así eliminaríamos un efecto causante de NAFLD.
Tengamos claro algunos conceptos:
No es normal tener dolor cuando una mujer tiene la regla,
no es normal tener migrañas,
no es normal tener dolor articular,
no es normal tener dolor muscular, etc…
En definitiva, no es normal estar y sentirse enfermo. Y la salud empeora con los medicamentos tomados de forma continuada. Qué sencilla parece la salud y qué complicada es la enfermedad.
Autor: Xavi Cañellas
Msc Psiconeuroinmunología Clínica
Msc Biología Molecular y Biomedicina
Co-director de Regenera
Co-autor del libro Niños sanos, adultos sanos y de Alimentación Prebiótica
Investigador colaborador en el proyecto Alimentación, microbiota y regulación de la inflamación
Bibliografía:
- Utzeri E, Usai P. Role of non-steroidal anti-inflammatory drugs on intestinal permeability and nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol. 2017 Jun 14;23(22):3954-3963.
